In den späten Fünfzigern kam er in seiner Geburtsstadt New Orleans als einer der ersten weißen Künstler bei den legendären Ace Studios, dem ersten US-amerikanischen Independent-Label, unter Vertrag. Danach entwickelte sich Dr. John innerhalb weniger Jahre zu einem der begehrtesten Singer/Songwriter der Szene.
Dabei bewegte er sich wie ein Virtuose zwischen Soul, Jazz, R’n’B und Rock’n’Roll. Nach einer experimentellen und äußerst psychedelischen Phase Anfang der siebziger Jahre wandte er sich vornehmlich dem Blues zu. Zu seinen musikalischen Weggefährten zählen unter vielen anderen Frank Zappa, Aretha Franklin, Mick Jagger und Eric Clapton.